Han pasado cuatro años desde que los agentes J y K evitaron un desastre intergaláctico. Desde entonces, K ha regresado a la vida civil mientras que J continúa su trabajo para los Hombres de negro. Investigando lo que parece un crimen rutinario, J descubre un diabólico plan dirigido por Serleena, un monstruo que se hace pasar por una atractiva modelo de lencería. Cuando ésta toma el edificio de los Hombres de Negro, sólo queda una persona a quien J puede recurrir: su antiguo compañero, quien ahora es un monótono trabajador en el servicio de correos.

Cinco años después del tremendo éxito de "Hombres de negro", su director y protagonistas volvieron a reunirse, cobrando por ello sueldos millonarios, para rodar esta secuela. La cinta reincide en los elementos que la hicieron triunfar: el reparto, la hibridación entre los géneros de ciencia ficción, acción y comedia, así como los tintineos y coros de la banda sonora de Danny Elfman (compositor usual de las películas de Tim Burton). Esta secuela volvió a dar la campanada en taquilla y, aunque la recaudación no pudo igualar a la de su predecesora, su éxito fue tal que abrió las puertas a una tercera entrega, prevista para 2011.